Sustiva 137

+

DESCRIPTION SUSTIVA (éfavirenz) est un virus humain de type 1 de l'immunodéficience (VIH-1), non nucléosidique spécifique, inhibiteur de transcriptase inverse (INNTI). Capsules: SUSTIVA est disponible sous forme de capsules pour l'administration orale contenant 50 mg, 100 mg ou 200 mg d'efavirenz et les ingrédients inactifs suivants: monohydrate de lactose, le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le glycolate d'amidon sodique. L'enveloppe de la capsule contient les ingrédients inactifs suivants: gélatine et des colorants, laurylsulfate de sodium, le dioxyde de titane et / ou d'oxyde de fer jaune. Les coquilles de capsules peuvent également contenir du dioxyde de silicium. Les capsules sont imprimées avec une encre contenant carmin 40 bleu, bleu FDC n ° 2 et du dioxyde de titane. Comprimés: SUSTIVA est disponible sous forme de comprimés pelliculés pour administration orale contenant 600 mg d'éfavirenz et les ingrédients inactifs suivants: croscarmellose sodique, hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, et le lauryl sulfate de sodium. Le revêtement de film contient Opadry WB. Efavirenz est chimiquement décrit comme (S) -6-chloro-4- (cyclopropyléthynyl) -1,4-dihydro-4- (trifluorométhyl) -2H-3,1- benzoxazine-2-one. Sa formule empirique est C 14 H 9 ClF 3 NO 2 et sa formule structurelle est: L'éfavirenz est un blanc à la poudre cristalline légèrement rose avec une masse moléculaire de 315,68. Il est pratiquement insoluble dans l'eau (g / ml). MICROBIOLOGIE Mécanisme d'action Efavirenz (EFV) est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) de l'immunodéficience humaine de type virus 1 (VIH-1). EFV activité est médiée principalement par inhibition non compétitive du VIH-1 de transcriptase inverse (RT). RT de HIV-2 et des ADN polymérases cellulaires humaines (alpha), (bêta), (gamma) et DGR ne sont pas inhibées par EFV. Activité antivirale in vitro La concentration de EFV inhiber la replication in vitro de souches adaptées en laboratoire de type sauvage et des isolats cliniques 90-95 (IC 90-95) varie de 1,7 à 25 nM dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des cellules mononucléaires du sang périphérique (CMSP) et cultures macrophage / monocytes. EFV a démontré une activité antivirale contre la plupart des non-clade isolats B (sous-types A, AE, AG, C, D, F, G, J, N), mais a réduit l'activité antivirale contre les virus du groupe O. EFV a démontré une activité antivirale additive sans cytotoxicité contre le VIH-1 en culture cellulaire lorsqu'il est combiné avec la delavirdine INNTI (DLV) et névirapine (NVP), INTI (abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine LAM, la stavudine, le ténofovir, la zalcitabine, zidovudine AZT), IPs (amprenavir, indinavir IDV, le lopinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir), et l'enfuvirtide inhibiteur de fusion. EFV a démontré une activité antivirale additive à antagoniste in vitro avec l'atazanavir. EFV n'a pas été antagoniste avec l'adéfovir, utilisé pour le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite B ou la ribavirine, utilisé en combinaison avec l'interféron pour le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite C. Résistance in vitro: le VIH-1 de sensibilité diminuée à l'EFV (380 fois plus de IC 90 valeur) émergé rapidement sous la sélection in vitro. la caractérisation génotypique de ces virus mutations résultant en simple substitutions d'acides aminés ou L100I V179D, des substitutions doubles L100I / V108I, L100I et triples substitutions / V179D / Y181C dans la RT identifiés. Des études cliniques: Les isolats cliniques présentant une sensibilité réduite in vitro à l'EFV ont été obtenus. Un ou plusieurs substitutions RT à positions d'acides aminés 98, 100, 101, 103, 106, 108, 188, 190, 225, et 227 ont été observés chez les patients en échec de traitement avec EFV en combinaison avec IDV, ou AZT, plus LAM. La K103N de mutation a été le plus fréquemment observé l'. La surveillance à long terme la résistance (moyenne 52 semaines, intervalle 4-106 semaines) ont analysé 28 appariement de base et échec virologique isolats. Soixante et un pour cent (17/28) de ces isolats échec avait une sensibilité réduite EFV in vitro avec un changement médian 88 fois dans EFV sensibilité (valeur IC50) de référence. La mutation INNTI le plus fréquent de se développer dans ces isolats de patients était K103N (54). D'autres mutations qui se sont développées NNRTI comprises L100I (7), K101E / Q / R (14), V108I (11), G190S / T / A (7), P225H (18), et M230I / L (11). Résistance croisée La résistance croisée entre les INNTI a été observée. Les isolats cliniques précédemment caractérisés comme EFV résistant ont également été phénotypiquement résistants in vitro pour DLV et NVP par rapport à la ligne de base. DLV - et / ou isolats viraux cliniques NVP-résistants avec INNTI substitutions associées à la résistance (A98G, L100I, K101E / P, K103N / S, V106A, Y181X, Y188X, G190X, P225H, F227L ou M230L) a montré une sensibilité réduite à l'EFV in vitro. Plus de 90 des isolats cliniques INTI-résistants testés in vitro conservé la susceptibilité à l'EFV. PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocinétique Absorption: les concentrations plasmatiques maximales de éfavirenz 1.6-9.1 les augmentations étaient moins suggérant une absorption réduite proportionnelle à des doses plus élevées. Chez les patients infectés par le VIH à l'état d'équilibre, la moyenne C max. signifie C min. et l'ASC moyenne était proportionnelle à la dose suivante de 200 mg, 400 mg et des doses quotidiennes de 600 mg. concentrations Temps-à-crête plasma étaient environ 3-5 heures et les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes en 6-10 jours. Chez 35 patients recevant SUSTIVA 600 mg une fois par jour, l'état d'équilibre C max était de 12,9 h. Effet des aliments sur l'absorption orale: Capsules --administration d'une dose unique de 600 mg de capsules éfavirenz avec une haute teneur en graisses / haut-calorique repas (894 kcal, 54 g de matières grasses, 54 calories provenant des lipides) ou d'une teneur en matière grasse réduite / repas normal-calorique (440 kcal, 2 g de matières grasses, 4 calories provenant des lipides) a été associée à une augmentation moyenne de 22 et 17 en efavirenz AUC (infini) et une augmentation moyenne de 39 et 51 dans l'éfavirenz C max. respectivement, par rapport aux expositions réalisées lorsqu'il est administré dans des conditions à jeun. (Voir POSOLOGIE ET ​​ADMINISTRATION et PRÉCAUTIONS. Renseignements pour les patients.) Comprimés --administration d'un seul comprimé de éfavirenz 600 mg avec une haute teneur en gras / repas riche en calories (environ 1000 kcal, 500-600 kcal provenant des lipides) a été associée à une augmentation de 28 l'ASC moyenne (de l'infini) de l'éfavirenz et une augmentation de 79 en moyenne C max de l'éfavirenz par rapport aux expositions réalisées dans des conditions à jeun. (Voir POSOLOGIE ET ​​ADMINISTRATION et PRÉCAUTIONS Renseignements pour les patients..) Distribution: L'éfavirenz est fortement lié (environ 99,5 à 99,75) aux protéines plasmatiques humaines, surtout à l'albumine. Dans le VIH-1 chez les patients infectés (n9) qui ont reçu SUSTIVA (éfavirenz) 200 à 600 mg une fois par jour pendant au moins un mois, les concentrations liquide céphalorachidien sont comprises entre 0,26 et 1,19 (moyenne 0.69) de la concentration plasmatique correspondante. Cette proportion est d'environ 3 fois plus élevée que la fraction non liée aux protéines (gratuit) de l'éfavirenz dans le plasma. Métabolisme: Les études chez l'homme et des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains ont montré que l'éfavirenz est principalement métabolisé par le système du cytochrome P450 en métabolites hydroxylés avec glucuronoconjugaison ultérieure de ces métabolites hydroxylés. Ces métabolites sont essentiellement inactifs contre le VIH-1. Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme de l'efavirenz. Efavirenz a été montré pour induire les enzymes du cytochrome P450, ce qui entraîne l'induction de son propre métabolisme. Des doses multiples de 200-400 mg par jour pendant 10 jours a entraîné une plus faible que prévu l'étendue de l'accumulation (22-42 inférieure) et une demi-vie terminale plus courte de 40-55 heures (dose unique demi-vie 52-76 heures) . Elimination: Efavirenz a une demi-vie terminale de 52-76 heures après des doses uniques et 40-55 heures après des doses multiples. Une étude bilan de masse d'un mois / l'excrétion a été effectuée à l'aide de 400 mg par jour avec une dose de 14 C marqué administré le jour 8. Environ 14-34 du radiomarqueur a été récupéré dans l'urine et 16-61 ont été récupérés dans les fèces. La quasi-totalité de l'excrétion urinaire du médicament radiomarqué était sous forme de métabolites. Éfavirenz représentaient la majorité de la radioactivité totale mesurée dans les selles. Populations particulières Insuffisance hépatique: La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été suffisamment étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir PRÉCAUTIONS Généralités.). Insuffisance rénale: La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale cependant, moins de 1 de l'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines, donc l'impact de l'insuffisance rénale sur l'élimination efavirenz devrait être minime. Sexe et race: La pharmacocinétique de l'éfavirenz semble être similaire entre les hommes et les femmes et entre les groupes raciaux étudiés. Geriatric: voir PRÉCAUTIONS. Utilisation gériatrique. Pédiatrie: voir PRÉCAUTIONS. Utilisation de pédiatrie. Interactions médicamenteuses (voir aussi CONTRE-INDICATIONS et PRECAUTIONS Interactions médicamenteuses.): Efavirenz a été démontré in vivo pour provoquer l'induction enzymatique hépatique, augmentant ainsi la biotransformation de certains médicaments métabolisés par le CYP3A4. Les études in vitro ont montré que l'éfavirenz inhibe P450 isoenzymes 2C9, 2C19, 3A4 et avec des valeurs Ki (8,5 à 17 M) seulement à des concentrations bien supérieures à celles obtenues cliniquement. Les effets sur l'activité du CYP3A4 devraient être similaires entre 200 mg, 400 mg et des doses de 600 mg d'éfavirenz. L'administration concomitante d'éfavirenz et de médicaments principalement métabolisés par 2C9, 2C19 et 3A4 peut entraîner des concentrations plasmatiques altérées du médicament coadministré. Les médicaments qui induisent l'activité du CYP3A4 seraient censés augmenter la clairance de l'éfavirenz résultant des concentrations plasmatiques abaissées. Des études sur les interactions médicamenteuses ont été réalisées avec l'éfavirenz et d'autres médicaments susceptibles d'être co-administrés ou médicaments couramment utilisés comme sondes pour l'interaction pharmacocinétique. Les effets de la coadministration de l'efavirenz sur l'ASC et la C max sont résumés dans le tableau 1 (effet de l'éfavirenz sur d'autres médicaments) et le tableau 2 (effet d'autres médicaments sur efavirenz). Pour plus d'informations concernant les recommandations cliniques voir PRÉCAUTIONS. Interactions médicamenteuses. Tableau 1: Effet de Efavirenz sur Coadministered Drug Plasma C max et AUC INDICATIONS ET USAGE SUSTIVA (éfavirenz), en combinaison avec d'autres agents antirétroviraux est indiqué pour le traitement de l'infection VIH-1. Cette indication est basée sur deux essais cliniques d'au moins une durée d'un an qui ont démontré la suppression prolongée de l'ARN du VIH. Description des études Étude 006. un, essai ouvert, SUSTIVA randomisée contre (600 mg une fois par jour) de la zidovudine (AZT, 300 mg q12h) lamivudine (LAM, 150 mg q12h) ou SUSTIVA (600 mg une fois par jour) indinavir (IDV, 1000 mg toutes les 8 heures) avec l'indinavir (800 mg toutes les 8 heures) zidovudine (300 mg q12h) lamivudine (150 mg q12h). Douze cent soixante-six patients (âge 36,5 ans vont 18-81, 60 de race blanche, 83 mâle moyenne) ont été inscrits. Tous les patients étaient éfavirenz, lamivudine, INNTI et PI-naïve au début de l'étude. Le nombre initial médian de cellules CD4 était de 320 cellules / mm 3 et la référence médiane du VIH-1 niveau de l'ARN était de 4,8 log 10 copies / mL. Les résultats du traitement avec dosage standard (limite de dosage 400 copies / mL) par le biais de 48 et 168 semaines sont présentées dans le tableau 3. Les taux plasmatiques d'ARN du VIH ont été quantifiées à la norme (dosage limite à 400 copies / mL) et ultrasensible (limite de dosage à 50 copies / mL) versions du test AMPLICOR MONITOR VIH-1. Au cours de l'étude, la version 1.5 de l'essai a été introduit en Europe pour améliorer la détection du virus non-clade B. Tableau 3: Résultats du traitement randomisé Au cours des 48 et 168 semaines, l'étude 006 SUSTIVA ZDV LAM N422 a Les patients atteint et maintenu confirmé le VIH-1 ARN 400 copies / mL jusqu'à la semaine 48 ou Semaine 168. b Comprend les patients qui ont rebondi, les patients qui étaient sur étude à la semaine 48 et a échoué à atteindre confirmé ARN VIH-1 400 copies / mL au moment de l'arrêt, et les patients qui ont interrompu en raison d'un manque d'efficacité. c Comprend le consentement retiré, perdu pour le suivi, la non-conformité, jamais traité, les données manquantes, violation du protocole, la mort, et d'autres raisons. Les patients infectés par le VIH-1 niveaux d'ARN 400 copies / mL qui ont choisi de ne pas continuer dans les phases d'extension volontaires de l'étude ont été censurés à la date de la dernière dose de médicament à l'étude. Pour les patients traités par SUSTIVA zidovudine lamivudine, SUSTIVA indinavir, ou indinavir zidovudine lamivudine, le pourcentage de répondeurs avec le VIH-1 ARN 400 copies / mL) suggère que les deux tendances de la réponse virologique et les différences de réponse continuent à 4 ans. ACTG 364 est un, en double aveugle, contrôlée par placebo, l'étude randomisée de 48 semaines chez les patients INTI expérimentés qui avaient terminé deux études antérieures ACTG. Cent quatre-vingt seize patients (âge moyen 41 ans vont 18-76, 74 de race blanche, 88 hommes) ont reçu INTI en association avec SUSTIVA (éfavirenz) (600 mg une fois par jour) ou nelfinavir (NFV, 750 mg TID), ou SUSTIVA (600 mg une fois par jour) nelfinavir, de manière randomisée en double aveugle. Le nombre moyen initial de cellules CD4 était de 389 cellules / mm 3 et la moyenne de référence du VIH-1 niveau de l'ARN était de 8130 copies / mL. Dès l'entrée dans l'étude, tous les patients ont été une nouvelle étiquette ouverte INTI, qui dépendait de leur expérience antérieure de traitement INTI. Il n'y avait pas de différence significative dans le nombre moyen de cellules CD4 parmi les groupes de traitement de l'augmentation moyenne globale était d'environ 100 cellules à 48 semaines chez les patients qui ont continué sur les schémas d'étude. Les résultats du traitement sont présentés dans le Tableau 4. Les taux plasmatiques d'ARN du VIH ont été quantifiées avec le AMPLICOR HIV-1 MONITOR test en utilisant une limite inférieure de quantification de 500 copies / mL. Tableau 4: Résultats du traitement randomisé à 48 semaines, l'étude ACTG 364 analyse A Kaplan-Meier du temps à l'échec du traitement par 72 semaines montre une plus longue durée de la suppression virologique (ARN VIH 500 copies / mL) dans les bras de traitement contenant SUSTIVA. CONTRE - SUSTIVA (éfavirenz) est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative à l'un de ses composants. SUSTIVA ne doit pas être administré simultanément avec l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, ou des dérivés de l'ergot parce que la concurrence pour CYP3A4 par éfavirenz pourrait entraîner une inhibition du métabolisme de ces médicaments et de créer le potentiel de graves et / ou menaçant le pronostic vital des effets indésirables (par exemple, arythmies cardiaques, sédation prolongée ou dépression respiratoire). SUSTIVA ne doit pas être administré simultanément avec le voriconazole parce SUSTIVA diminue significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE. Tableaux 1 et 2). AVERTISSEMENTS ALERTE: Apprenez des médecines qui ne devraient pas être pris avec SUSTIVA. Cette déclaration est également inclus sur les étiquettes des produits de bouteilles. (Voir CONTRE-INDICATIONS et PRECAUTIONS. Interactions médicamenteuses.) SUSTIVA (éfavirenz) ne doit pas être utilisé en monothérapie pour traiter le VIH-1 infection ou ajouté en tant que seul agent à un régime défaillant. Comme avec les autres inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosidiques, virus résistantes apparaissent rapidement lorsque l'éfavirenz est administré en monothérapie. Le choix de nouveaux agents antirétroviraux pour être utilisé en combinaison avec l'éfavirenz doit prendre en considération le potentiel de résistance croisée. Les symptômes psychiatriques: Des épisodes psychiatriques indésirables graves ont été rapportés chez des patients traités par SUSTIVA. Dans les essais contrôlés de 1008 patients traités avec des posologies contenant de SUSTIVA pour une moyenne de 2,1 ans et 635 patients traités avec des régimes de contrôle pour une moyenne de 1,5 ans, la fréquence des effets psychiatriques spécifiques graves chez les patients qui ont reçu SUSTIVA ou de contrôle des régimes, respectivement, étaient : dépression sévère (2,4, 0,9), idéation suicidaire (0,7, 0,3), les tentatives de suicide non mortelles (0,5, 0), un comportement agressif (0,4, 0,5), réactions paranoïdes (0,4, 0,3), et des réactions obsessionnelles (0,2, 0,3) . Lorsque les symptômes psychiatriques semblables à ceux mentionnés plus haut ont été réunies et évaluées en tant que groupe dans une analyse multifactorielle des données provenant de l'étude 006, le traitement par l'éfavirenz a été associée à une augmentation de l'apparition de ces symptômes psychiatriques sélectionnés. D'autres facteurs associés à une augmentation de la survenue de ces symptômes psychiatriques étaient les antécédents d'utilisation de drogues injectables, les antécédents psychiatriques, et la réception des médicaments psychiatriques au début de l'étude des associations similaires ont été observées dans les deux groupes de traitement SUSTIVA et de contrôle. Dans l'étude 006, l'apparition de nouveaux symptômes psychiatriques graves se sont produits tout au long de l'étude pour les patients SUSTIVA traités et de contrôle-traité. Un pour cent des patients atteints de SUSTIVA traités interrompu ou interrompu le traitement en raison d'un ou plusieurs de ces symptômes psychiatriques sélectionnés. Il y a également eu l'occasion de rapports postcommerTadalafilation de décès par suicide, de délire et de comportement psychotiques comme, bien qu'une relation de causalité avec l'utilisation de SUSTIVA ne peut pas être déterminé à partir de ces rapports. Les patients présentant des effets indésirables psychiatriques graves devraient demander une évaluation médicale immédiate pour évaluer la possibilité que les symptômes peuvent être liés à l'utilisation de SUSTIVA, et si oui, pour déterminer si les risques de poursuite du traitement l'emportent sur les avantages (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Nerveux Symptômes système: Cinquante-trois pour cent des patients recevant SUSTIVA dans des essais contrôlés ont signalé des symptômes du système nerveux central par rapport à 25 des patients recevant des traitements témoins. Ces symptômes ont inclus, mais sans s'y limiter, des étourdissements (28,1), l'insomnie (16,3), troubles de la concentration (8,3), somnolence (7,0), des rêves anormaux (6.2) et des hallucinations (1,2). Ces symptômes étaient sévères chez des patients 2.0 et 2.1 des patients ont arrêté la thérapie en conséquence. Ces symptômes commencent habituellement pendant la première ou deuxième jour du traitement et disparaissent généralement après les 2-4 premières semaines de traitement. Après 4 semaines de traitement, la prévalence des symptômes du système nerveux de sévérité au moins modérée variait de 5 à 9 patients traités avec des régimes contenant SUSTIVA et 3-5 chez les patients traités avec un régime de contrôle. Les patients doivent être informés que ces symptômes communs étaient de nature à améliorer avec la poursuite du traitement et ne sont pas prédictifs de la survenue ultérieure de symptômes psychiatriques moins fréquents (voir des AVERTISSEMENTS. Les symptômes psychiatriques). La prise au coucher peut améliorer la tolérance de ces symptômes du système nerveux (voir EFFETS INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET ​​ADMINISTRATION). L'analyse des données à long terme de l'étude 006 (suivi médian de 180 semaines, 102 semaines et 76 semaines pour les patients traités par SUSTIVA zidovudine lamivudine, SUSTIVA indinavir et indinavir zidovudine lamivudine, respectivement) a montré que, au-delà de 24 semaines de traitement, l'incidence d'apparition de symptômes du système nerveux chez les patients SUSTIVA traités étaient généralement semblables à ceux du bras de commande contenant indinavir. Les patients recevant SUSTIVA doivent être avertis de la possibilité d'effets additifs sur le système nerveux central lorsque SUSTIVA est utilisé en association avec de l'alcool ou des drogues psychoactives. Les patients qui éprouvent des symptômes du système nerveux central, tels que vertiges, troubles de la concentration, et / ou de la somnolence doivent éviter les tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l'utilisation de machines. Interactions médicamenteuses: L'utilisation concomitante de SUSTIVA et le millepertuis (Hypericum perforatum) ou St. Johns produits contenant wort-est pas recommandé. L'administration concomitante d'inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), y compris SUSTIVA (éfavirenz), avec le millepertuis devrait diminuer sensiblement les concentrations des INNTI et peut entraîner des niveaux optimaux de éfavirenz et conduire à la perte de la réponse virologique et une résistance à l'éfavirenz ou à la classe des INNTI. Potentiel de risque pour la reproduction: Catégorie de grossesse D. Efavirenz peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré pendant le premier trimestre à une femme enceinte. La grossesse doit être évitée chez les femmes recevant SUSTIVA. la contraception barrière doit toujours être utilisé en combinaison avec d'autres méthodes de contraception (par exemple, les contraceptifs oraux ou hormonaux). Les femmes en âge de procréer devraient subir un test de grossesse avant le début de SUSTIVA. Si ce médicament est utilisé pendant le premier trimestre de la grossesse, ou si la patiente devient enceinte en prenant ce médicament, le patient doit être informée du danger potentiel pour le fœtus. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. SUSTIVA doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus, comme chez les femmes enceintes sans d'autres options thérapeutiques. En Juillet 2004, le Antiretroviral Pregnancy Registry a reçu des rapports potentiels de 237 grossesses exposées à des traitements contenant de l'efavirenz, la quasi-totalité des expositions qui étaient au premier trimestre (232 grossesses). Les malformations congénitales se sont produits dans 5 188 naissances vivantes (exposition au premier trimestre) et 0 sur 13 naissances vivantes (deuxième / troisième trimestre exposition). Aucun de ces défauts prospectivement signalés étaient anomalies du tube neural. Cependant, il y a eu quatre rapports rétrospectifs des résultats cohérents avec les anomalies du tube neural. Toutes les mères ont été exposées à des régimes contenant l'éfavirenz au cours du premier trimestre. Bien qu'une relation causale de ces événements à l'utilisation de SUSTIVA n'a pas été établie, des défauts similaires ont été observés dans les études précliniques de l'éfavirenz. Des malformations ont été observées chez 3 des 20 foetus / nouveau-nés de singes cynomolgus traités par éfavirenz (contre 0 sur 20 Commandes concomitants) dans une étude de toxicité pour le développement. Les singes enceintes ont reçu des doses tout au long de la grossesse (jours postcoïtaux 20-150) avec efavirenz 60 mg / kg par jour, une dose qui a abouti à la drogue des concentrations plasmatiques similaires à ceux des humains recevant 600 mg / jour de SUSTIVA (éfavirenz). Anencéphalie et une anophtalmie unilatérale ont été observées chez un fœtus, microophthalmia a été observée dans un autre foetus, et la fente palatine a été observée dans un troisième fœtus. Efavirenz traverse le placenta chez les singes cynomolgus et produit des concentrations fœtales de sang semblables à des concentrations de sang maternel. Efavirenz a été montré pour traverser le placenta chez le rat et le lapin et produit des concentrations sanguines fœtales d'éfavirenz similaires aux concentrations maternelles. Une augmentation des résorptions fœtales a été observée chez des rats à des doses d'éfavirenz qui ont produit des concentrations plasmatiques maximales et les valeurs d'AUC chez les rats femelles équivalents ou inférieurs à ceux obtenus chez les humains recevant 600 mg une fois par jour de SUSTIVA. Efavirenz n'a produit aucun toxicités de reproduction lorsqu'il est administré à des lapines gravides à des doses qui ont produit des concentrations plasmatiques maximales similaires à et les valeurs d'AUC environ la moitié de ceux obtenus chez l'homme donné 600 mg une fois par jour de SUSTIVA. Antiretroviral Pregnancy Registry: Pour contrôler des résultats foetaux de femmes enceintes exposées à SUSTIVA, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été établi. Les médecins sont encouragés à enregistrer des patients en appelant (800) 258-4263. PRÉCAUTIONS Rash général de la peau: Dans les essais cliniques contrôlés, 26 (266/1008) des patients traités par 600 mg de SUSTIVA connu de nouvelle apparition de l'éruption cutanée comparativement à 17 (111/635) des patients traités dans les groupes témoins. Rash associée à des cloques, desquamation humide, ou une ulcération produite dans 0,9 (9/1008) des patients traités par SUSTIVA. L'incidence des éruptions cutanées de grade 4 (par exemple, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson) chez les patients traités par SUSTIVA dans toutes les études et l'accès élargi était de 0,1. Le délai médian d'apparition de l'éruption cutanée chez les adultes était de 11 jours et la durée médiane, 16 jours. Le taux d'abandon pour une éruption cutanée dans les essais cliniques a été de 1,7 (17/1008). SUSTIVA doit être arrêté chez les patients développant des érythèmes sévères associés à des cloques, desquamation, de la muqueuse ou de la fièvre. antihistaminiques et / ou des corticostéroïdes appropriés peuvent améliorer la tolérance et d'accélérer la résolution de l'éruption. Rash a été rapportée chez 26 des 57 patients pédiatriques (46) traités avec des capsules de SUSTIVA. Un patient pédiatrique expérimenté Grade 3 éruption cutanée (rash confluentes avec de la fièvre), et deux patients ont eu une éruption cutanée de grade 4 (érythème polymorphe). Le délai médian d'apparition de l'éruption cutanée chez les patients pédiatriques était de 8 jours. Prophylaxie avec des antihistaminiques appropriés avant de commencer le traitement par SUSTIVA chez les patients pédiatriques devraient être envisagées (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Enzymes hépatiques: Chez les patients ayant des antécédents connus ou soupçonnés d'hépatite B ou C et chez les patients traités avec d'autres médicaments associés à la toxicité hépatique, la surveillance des enzymes hépatiques est recommandée. Chez les patients présentant une élévation persistante des transaminases sériques à plus de cinq fois la limite supérieure de la plage normale, le bénéfice de la poursuite du traitement par SUSTIVA doit être mis en balance avec les risques inconnus de toxicité hépatique (voir EFFETS INDÉSIRABLES. Anomalies de laboratoire). En raison de l'important métabolisme du cytochrome P450 de l'éfavirenz et l'expérience clinique limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique, il faut être prudent dans l'administration de SUSTIVA à ces patients. Convulsions: Des convulsions ont été rarement observées chez les patients recevant l'éfavirenz, généralement en présence d'antécédents médicaux connus de crises convulsives. Les patients qui reçoivent des médicaments anticonvulsivants concomitants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter une surveillance périodique des taux plasmatiques. Des précautions doivent être prises chez tout patient ayant des antécédents de convulsions. toxicologie animale: convulsions nonsoutenu ont été observées dans 6 des 20 singes recevant de l'éfavirenz à des doses produisant plasma valeurs AUC 4- aux élèves de 13 fois supérieures à celles de l'homme compte tenu de la dose recommandée. Cholestérol: Surveillance de cholestérol et de triglycérides doit être envisagée chez les patients traités par SUSTIVA (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Redistribution Fat: Redistribution / accumulation de graisse du corps, y compris l'obésité centrale, l'élargissement de graisse dorsocervical (bosse de bison), un amaigrissement périphérique, un amaigrissement facial, gonflement des seins, et l'apparence cushingoid ont été observés chez les patients recevant un traitement antirétroviral. Le mécanisme et conséquences à long terme de ces événements sont actuellement inconnus. Un lien de causalité n'a pas été établie. Le syndrome de reconstitution immunitaire: Le syndrome de reconstitution immunitaire a été signalé chez les patients traités avec une combinaison d'antirétroviraux, y compris SUSTIVA. Au cours de la phase initiale du traitement par association d'antirétroviraux, les patients dont le système immunitaire répond peuvent développer une réponse inflammatoire à des infections opportunistes indolentes ou résiduelles (telles que Mycobacterium avium l'infection, le cytomégalovirus, la pneumonie à Pneumocystis carinii, ou la tuberculose), ce qui peut nécessiter une évaluation et un traitement. Renseignements pour les Patients Une déclaration pour les patients et les fournisseurs de soins de santé est inclus sur les étiquettes des produits de bouteille: ALERT: Renseignez-vous sur les médicaments qui ne devraient pas être pris avec SUSTIVA. Un patient Package Insert (PPI) pour SUSTIVA est disponible pour l'information des patients. Les patients doivent être informés que SUSTIVA est pas un remède pour le VIH-1 infection et qu'ils peuvent continuer à développer des infections opportunistes et d'autres complications associées au VIH-1 maladie. Les patients doivent être informés que il n'y a pas de données démontrant que la thérapie de SUSTIVA peut réduire le risque de transmission du VIH à d'autres personnes par contact sexuel ou contamination sanguine. Il faut conseiller aux patients de prendre SUSTIVA chaque jour comme prescrit. SUSTIVA doit toujours être utilisé en combinaison avec d'autres médicaments antirétroviraux. Il faut conseiller aux patients de prendre SUSTIVA à jeun, de préférence au coucher. Prendre SUSTIVA avec de la nourriture augmente les concentrations d'éfavirenz et peut augmenter la fréquence des événements indésirables. La prise au coucher peut améliorer la tolérabilité des symptômes du système nerveux (voir EFFETS INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET ​​ADMINISTRATION). Les patients doivent rester sous la surveillance d'un médecin tout en prenant SUSTIVA. Les patients doivent être informés que les symptômes du système nerveux central, y compris des vertiges, insomnie, troubles de la concentration, la somnolence et les rêves anormaux sont fréquemment rapportés au cours des premières semaines de traitement par SUSTIVA. La prise au coucher peut améliorer la tolérance de ces symptômes, et ces symptômes sont de nature à améliorer avec la poursuite du traitement. Les patients doivent être avertis de la possibilité d'effets additifs sur le système nerveux central lorsque SUSTIVA est utilisé en association avec de l'alcool ou des drogues psychoactives. Les patients doivent être informés que si elles éprouvent ces symptômes ils doivent éviter les tâches potentiellement dangereuses telles que les machines motrices ou d'exploitation (voir MISES EN GARDE. Les symptômes du système nerveux). Dans les essais cliniques, les patients qui développent des symptômes du système nerveux central ne sont pas plus susceptibles de développer ultérieurement des symptômes psychiatriques (voir des AVERTISSEMENTS. Les symptômes psychiatriques). Les patients doivent être informés que les symptômes psychiatriques graves, y compris une grave dépression, tentatives de suicide, un comportement agressif, les délires, paranoïa, et les symptômes de la psychose comme ont été rarement rapportées chez des patients recevant SUSTIVA. Les patients doivent être informés que si elles éprouvent des effets indésirables psychiatriques graves, ils devraient demander une évaluation médicale immédiate pour évaluer la possibilité que les symptômes peuvent être liés à l'utilisation de SUSTIVA, et si oui, pour déterminer si l'arrêt du SUSTIVA peut être nécessaire. Les patients doivent également informer leur médecin de toute l'histoire de la maladie mentale ou de toxicomanie (voir des AVERTISSEMENTS. Les symptômes psychiatriques). Les patients doivent être informés qu'un autre effet secondaire fréquent est téméraire. Ces éruptions disparaissent généralement sans aucun changement dans le traitement. Dans un petit nombre de patients, une éruption cutanée peut être grave. Les patients doivent être informés qu'ils doivent contacter leur médecin si elles développent une éruption cutanée. Les femmes recevant SUSTIVA doivent être informés pour éviter la grossesse (voir MISES EN GARDE. Potentiel de risque pour la reproduction). Une forme de contraception fiable barrière doit toujours être utilisé en combinaison avec d'autres méthodes de contraception, y compris la contraception hormonale orale ou autre, parce que les effets de l'éfavirenz sur les contraceptifs hormonaux ne sont pas complètement caractérisés. Les femmes devraient être invités à informer leur médecin si elles deviennent enceintes tout en prenant SUSTIVA. Si ce médicament est utilisé pendant le premier trimestre de la grossesse, ou si la patiente devient enceinte en prenant ce médicament, elle doit être informée du danger potentiel pour le fœtus. SUSTIVA peut interagir avec certains médicaments par conséquent, les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler à leur médecin l'utilisation de toute autre ordonnance, les médicaments en vente libre ou des produits à base de plantes, en particulier le millepertuis. Les patients doivent être informés que la redistribution ou l'accumulation de graisse corporelle peuvent survenir chez les patients recevant un traitement antirétroviral et que les effets de la cause et la santé à long terme de ces conditions ne sont pas connus à ce moment. Interactions médicamenteuses (voir aussi CONTRE-INDICATIONS et PHARMACOLOGIE CLINIQUE. Interactions médicamenteuses) Efavirenz a été démontré in vivo pour induire CYP3A4. D'autres composés qui sont des substrats du CYP3A4 peut réduire les concentrations plasmatiques quand coadministered avec SUSTIVA (éfavirenz). Les études in vitro ont montré que l'éfavirenz inhibe 2C9, 2C19 et 3A4 dans la gamme des concentrations plasmatiques de l'éfavirenz. L'administration concomitante d'éfavirenz et de médicaments principalement métabolisés par ces isoenzymes peut conduire à des concentrations plasmatiques altérées du médicament coadministré. Par conséquent, des ajustements de doses appropriées peuvent être nécessaires pour ces médicaments. Les médicaments qui induisent l'activité du CYP3A4 (par exemple, le phénobarbital, la rifampicine, rifabutine) seraient censés augmenter la clairance de l'éfavirenz résultant des concentrations plasmatiques abaissées. Interactions médicamenteuses avec SUSTIVA sont résumés dans le tableau 5. Tableau 5 a. Médicaments ne devant pas être administré avec SUSTIVA Autres Drogues: Sur la base des résultats des études sur les interactions médicamenteuses (voir tableaux 1 et 2), aucune adaptation posologique est recommandée lorsque SUSTIVA est donnée par le suivant: antiacides aluminium / hydroxyde de magnésium, l'azithromycine, la cétirizine, famotidine, fluconazole, lamivudine, le lorazépam, le nelfinavir, la paroxétine et la zidovudine. Les études d'interaction médicamenteuse spécifique n'a été réalisée avec SUSTIVA et INTI autre que la lamivudine et zidovudine. Aucune interaction cliniquement significative ne seraient pas attendus depuis le INTI sont métabolisés par une autre voie que l'éfavirenz et serait peu probable que la concurrence pour les mêmes enzymes métaboliques et voies d'élimination. Carcinogenesis, Mutagenesis et Affaiblissement de Fertilité Les études de cancérogénicité à long terme chez les souris et les rats ont été réalisées avec l'éfavirenz. Les souris ont reçu des doses de 0, 25, 75, 150 ou 300 mg / kg / jour pendant 2 ans. L'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires et des adénomes bronchioles / alvéolaires pulmonaires a été plus élevée chez les femelles. Aucune augmentation de l'incidence des tumeurs au-dessus de fond ont été observés chez les mâles. Dans les études où les rats ont été administrés efavirenz à des doses de 0, 25, 50 ou 100 mg / kg / jour pendant 2 ans, aucune augmentation de l'incidence des tumeurs ont été observées au-dessus de fond. L'exposition systémique (selon l'ASC) chez la souris était d'environ 1,7 fois celle de l'homme recevant la dose de 600 mg / jour. L'exposition des rats était inférieure à celle chez les humains. Le mécanisme du potentiel cancérogène est inconnue. Cependant, dans les essais de toxicologie génétique, l'éfavirenz n'a montré aucun signe d'activité mutagène ou clastogène dans une batterie d'in vitro et in vivo des études. Ces essais de mutation bactérienne inclus dans S. typhimurium et E. coli. essais de mutation de mammifères dans des cellules ovariennes de hamster chinois, tests d'aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains du sang périphérique ou des cellules ovariennes de hamster chinois, et une vivo osseuse de souris test du micronoyau de la moelle. Compte tenu de l'absence d'activité génotoxique de l'éfavirenz, la pertinence pour les humains de néoplasmes chez les souris traitées par l'éfavirenz est pas connue. Éfavirenz n'a pas altéré l'accouplement ou la fertilité des rats mâles ou femelles, et n'a pas d'incidence sur le sperme des rats mâles traités. La performance de reproduction des descendants nés à des rats femelles ayant reçu l'éfavirenz n'a pas été affectée. En raison de la clairance rapide de l'éfavirenz chez les rats exposés à des médicaments systémiques obtenus dans ces études étaient équivalentes ou inférieures à celles obtenues chez des humains ayant reçu des doses thérapeutiques de l'éfavirenz. Grossesse Catégorie de grossesse D: Voir des AVERTISSEMENTS. Potentiel de risque reproductif. Allaitement Les Centers for Disease Control and Prevention recommandent que les mères infectées par le VIH n'allaitent leurs nourrissons afin d'éviter la transmission postnatale du VIH. Bien que l'on ne sait pas si l'éfavirenz est sécrétée dans le lait maternel, l'éfavirenz est sécrétée dans le lait des rates allaitantes. En raison du risque de transmission du VIH et le risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons, les mères doivent être informés de ne pas allaiter si elles reçoivent SUSTIVA (éfavirenz). Utilisation de pédiatrie ACTG 382 est une étude ouverte en cours chez 57 patients pédiatriques INTI expérimentés pour caractériser la sécurité, la pharmacocinétique et l'activité antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir (20-30 mg / kg TID) et INTI. L'âge moyen était de 8 ans (extrêmes 3-16). SUSTIVA n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques de moins de 3 ans ou pesant moins de 13 kg. A 48 semaines, le type et la fréquence des effets indésirables était généralement similaire à celle des patients adultes à l'exception d'une incidence plus élevée de l'éruption, qui a été rapportée dans 46 (26/57) des patients pédiatriques par rapport à 26 des adultes, et un SUSTIVA peut être réinstauré chez les patients qui interrompent le traitement en raison de l'éruption. SUSTIVA doit être arrêté chez les patients développant des érythèmes sévères associés à des cloques, desquamation, de la muqueuse ou de la fièvre. Dix-neuf patients qui ont arrêté la névirapine en raison de l'éruption cutanée ont été traités avec SUSTIVA. Neuf de ces patients ont développé une éruption cutanée légère à modérée tout en recevant un traitement par SUSTIVA, et deux de ces patients ont arrêté en raison de l'éruption. Il est recommandé de prendre SUSTIVA à jeun, de préférence au coucher. Votre médecin et votre pharmacien ont une liste des ingrédients inactifs. Il peut leur faire du mal.